Встречаются люди, эритроциты которых не содержат одного, нескольких или всех антигенов Rh или содержат их в редуцированном количестве. До 1980-х годов, когда методы молекулярно-генетического анализа еще не были доступны как сегодня, отсутствие антигенов объясняли выпадением (делецией) соответствующего генетического материала и относили к группе аномалий, получивших название «фенотипы делеции».
Термин не совсем точный, поскольку молекулярные исследования последующих лет показали, что генетический материал у таких людей нередко присутствует, однако не продуцирует Rh-полипептиды.
Отсутствие или слабую выраженность антигенов Rh объясняли также особенностями функционирования гибридных генов, в которых часть экзонов гена D заменена экзонами гена СЕ, и наоборот.
Тем не менее понятие «фенотипы (гаплотипы) делеции» удобно, поскольку объединяет в себе все формы выпадения или редукции Rh-антигенов, которые, несмотря на разное происхождение, имеют одинаковое фенотипиче-ское проявление, то есть не выявляются или слабо выявляются серологическими методами.
Известны следующие фенотипы делеции: -D- [551], D** [236, 243], DCW- [327], Dc- или Dc(e) [649], DIV(C)- [593], Rhnull [346, 347, 689]. Скобками выделяют слабовыявляемые антигены: (е), (С) и т. д. Знак минус означает отсутствие в эритроцитах только антигенов С, с, Е и е, но не других Rh-антигенов как часто встречающихся - Rh total (Rh29), HrB (Bastiaan, Rh34), Rh39, выявляемых аутоантителами, Nou (Rh44), Sec (Rh46), Dav (Rh47), MAR (Rh51), так и редко встречающихся - Cw, Goa, Evans, Таг и др. (табл. 4.22), которые могут присутствовать в этих эритроцитах.
Описано более 70 семей, члены которых были гомо- и гетерозиготными по упомянутым делениям [374, 544]. Чаще такие фенотипы встречались в семьях, где родители были близкими родственниками. Race, Sanger [544] собрали сведения о 23 лицах -D-/-D-, у 20 из них родители состояли в родстве.
Выпадение антигенов обнаруживали при выяснении причин ПТО и ГБН. Лица с фенотипом делеции легко вырабатывают резус-антитела к недостающим у них Rh-антигенам, что и служило причиной осложнений.
Антитела у лиц с Rh-делениями отличаются от резус-антител, обнаруживаемых у резус-отрицательных людей, своей необычностью. Именно в сыворотках этих людей найдены антитела анти-Нго, анти-Hr, анти-Нгв, анти-Nou, анти-Dav и другие, позволившие открыть одноименные антигены. Обычные люди (без Rh-делеций), как правило, содержат все перечисленные часто встречающиеся антигены и не могут вырабатывать к ним антитела.
Многие образцы эритроцитов, относящиеся к фенотипам делеции, за исключением Rhnull, содержат антигены D, G, Rh total и Rh39.
Первый из выявленных фенотипов делеции (-D-) обнаружили Race, Sanger и Selwyn в 1951 г. Затем были описаны другие случаи гомо- и гетерозигот -D-[149, 229, 480, 502, 556, 592, 725]. Последний случай опубликован в 1991 г. Moores и соавт. (Humen Hered., 1991, V. 41, R 295).
Эритроциты -D- не содержат антигенов С, с, Е и е. При этом антигены D, G, Rh total и Rh39 сильно выражены; часто встречающиеся антигены: Hro, Nou, Dav и др. - отсутствуют.
В России фенотип -D- обнаружен в 1985 г. В.А. Мороковым [82] и подробно исследован Т.М. Пискуновой с соавт. [87]. Описанный случай представляет собой классический пример фенотипа -D-.
Наблюдение. Беременная 3., 35 лет, В(Ш) Rh+, диагноз - неразвивающаяся беременность 24 недели. В анамнезе 1 гемотрансфузия и 6 беременностей, из которых первые 2 закончились рождением здоровых детей, 3-я и 4-я - искусственным прерыванием, 5-я - внутриутробной гибелью плода, 6-я беременность, неразвивающаяся, послужила показанием к экстирпации матки. Эритроциты 3. содержали антиген D, но не содержали антигенов С, с, Е, е и Cw.
Бабушка, отец и мать 3. имели гаплотип -D- в гетерозиготном варианте. Всего в семье обнаружено 3 гомозиготы и 6 гетерозигот
Эритроциты гетеро- и гомозигот -D- проявляли необычайно высокие агшютина-бельные свойства. Титр сывороток анти-D при титровании этими эритроцитами соответствовал 1:256-1:1024, в то время как с эритроцитами доноров контрольной группы титр антител не превышал 1:64 (табл. 4.23). Наиболее выраженная агглютинабельность эритроцитов отмечена у гомозигот -D-/-D-. Результаты этих экспериментов совпадают с данными других авторов, свидетельствующими о том, что эритроциты -D- содержат повышенное количество D-несущих полипептидов (см. Экспрессия антигена D).
Сыворотка 3. реагировала со всеми образцами стандартных эритроцитов независимо от сочетания Rh-антигенов, поэтому подобрать ей совместимую кровь среди доноров оказалось невозможным. С собственными эритроцитами и эритроцитами одного из братьев и одной из сестер сыворотка 3. не реагировала.
В методе солевой агглютинации положительный результат наблюдали только с эритроцитами, содержащими антиген С, что указывало на присутствие в сыворотке полных анти-С-антител.
|
Член семьи |
Генотип |
Титр анти-О-антител с эритроцитами членов семьи и доноров контрольной группы |
|
|
Бабушка |
-D-/cDE |
1 |
: 512 |
|
Мать |
-D-/cde |
1 |
: 512 |
|
Сестра |
-D-/cde |
1 |
:256 |
|
Брат |
-D-/cde |
1 |
256 |
|
Брат |
-D-/-D- |
1 |
1024 |
|
Пробанд |
-D-/-D- |
1 |
1024 |
|
Сестра |
cde/cde |
||
|
Сестра |
-D-/-D- |
1 |
1024 |
|
Доноры (контрольная группа) |
CDe/cde |
1: |
32 |
|
CDe/CDe |
1: |
32 |
|
|
cDE/cDE |
1: |
64 |
|
Учитывая отсутствие в эритроцитах больной четырех других, типичных для системы резус минорных антигенов, авторы предположили, что сыворотка 3. содержит полиспецифические антирезус-антитела, выработка которых могла быть индуцирована многократными беременностями. Исследование крови мужа показало, что его фенотип CcDee мог соответствовать генотипу CDe/cde, CDe/CDe или cDe/Cde, следовательно, генотипы детей 3. могли быть -D-/cde, -D-/CDe или -D-/Cde, что с большой степенью вероятности могло привести к иммунизации женщины факторами С, с и е. Имеющаяся в анамнезе 3. гемотрансфузия давала основание подозревать аллосенсибилизацию к антигену Е. Пробы с дифференциальной адсорбцией позволили идентифицировать антитела, содержащиеся в сыворотке 3., как анти-С полные с титром 1 : 256, неполные анти-с с титром 1 : 2048 и неполные анти-е с титром 1 : 128.
Резюмируя описанное В.А. Мороковым наблюдение, уместно подчеркнуть, что антитела к минорным антигенам С, с и е встречаются относительно редко и имеют низкий титр. На этом фоне способность продуцировать антитела одновременно к обоим антитетичным антигенам - С и с - и к антигену е (hr") в столь высоком титре подчеркивает особый иммунологический статус гомозигот —D -/-/)-, характеризующийся повышенной чувствительностью к недостающим факторам Rh, которые являются для них сильным иммуногеном.
Эритроциты *D* обнаружены Contreras и соавт. [237]. Они содержат повышенное количество антигена Бив серологических реакциях проявляют себя подобно эритроцитам -D-, однако в отличие от последних содержат антигены Evans (Rh37) и Dav (Rh47). Особенности фенотипа *D*, отличающие его от других фенотипов делеций, представлены в табл. 4.22.
Фенотип *D*, как и другие фенотипы Rh-делеций, не содержит общих, широко распространенных Rh-антигенов, присущих нормальному Rh-комплексу (Hro, HrB, Sec и MAR), а также большинства редких Rh-антигенов (Go8, Tar, FPTT и др.).
ИрМиссис Helen Dav, у которой были найдены эритроциты *D*, имела антитела, реагирующие с некоторыми образцами эритроцитов от лиц с Rh-делециями, а ее эритроциты реагировали с некоторыми сыворотками от указанных лиц. Анализ особенностей реагирования эритроцитов миссис Dav привел к открытию одноименного антигена (см. Dav).
DCW-
Эритроциты DCW-, описанные в 1957 г. Gunson, Donohue [327], характеризуются наличием антигена G и отсутствием большинства часто встречающихся антигенов Rh-комплекса (см. табл. 4.22). Антигены С, с, Е и е также отсутствуют, на что указывает знак минус в обозначении фенотипа. Как было показано Tippett [657], антиген Cw в эритроцитах DCW- выражен слабее, чем в эритроцитах с нормальным фенотипом DCCwe.
Dc-
Первое сообщение о фенотипе, обозначенном Dc-, относится к 1960 г. (Tate и соавт. [649]), затем появились другие публикации [258, 440, 724]. Как было установлено, эритроциты Dc- не содержат антигенов С, Е и е, но отличаются большой вариабельностью в отношении количества антигена с (hr'). Так, по данным Yamaguchi и соавт. [724], экспрессия антигена с (hr') на эритроцитах Dc- снижена, антиген f на них отсутствует.
Tate и соавт. [649] нашли, что, несмотря на ослабленный антиген с (hr') и отсутствие антигена е (hr"), эритроциты Dc- содержат антиген f, но в ослабленной форме. Отдельные образцы эритроцитов Dc- содержали некоторое количество антигена е (hr"). Такой фенотип более соответствовал написанию Dc(e), т. е. Dc со слабым е (hr"), или Dc((e)), т. е. Dc с исчезающим количеством е (hr").
Leyshon и соавт. [440] привели данные о нормальной выраженности антигена с (hr') и f (се) на эритроцитах Dc-. Однако Spielman и соавт. [Vox Sang., 1974, V. 27, R 473] описали случай ГБН, вызванный aHTH-f-антителами, у женщины, которая имела генотип CDe/Dc-, что вступает в противоречие с данными Leyshon и соавт.
Многие авторы сходятся во мнении, что количество антигена D в эритроцитах Dc- выше, чем в обычных эритроцитах D+.
Tessel и соавт. [650] описали фенотип Dc- негра и негритянки, не связанных родством. Эритроциты мистера J.W. содержали повышенное количество антигена D, уменьшенную по сравнению с нормой дозу антигенов с (hr1) и f, а также слабый антиген е (hr"). Эритроциты миссис F.J. «держали повышенное количество антигена D, уменьшенную дозу антигена с (hr'), но не содержали антигенов f и е (hr"). Эритроциты мистера J.W. реагировали с антителами анти-Нго/Нг, имевшимися в сыворотке крови миссис F.J. и двух гомозигот -D-/-D-, а также с двумя из трех сывороток анти-nl. Эритроциты миссис F.J. не реагировали с сыворотками анти-Нго/Нг и анти-nl. Авторы пришли к выводу, что ген Dc- гетерогенен и может кодировать 2 фенотипа Dc-, один из которых содержит антиген f, трудновы-являемый антиген е, антигены Нгои Нг, а другой фенотип Dc- не содержит перечисленных антигенов.
DIV(C)-
В 1969 г. группой исследователей [593], включая классиков современной им-муносерологии Sanger, Tippett и Salmon, был описан единственный известный до настоящего времени человек с генотипом DIV(C)-/DIV(C)-. Людей, гетерозиготных по гаплотипу DIV(Q- обнаружено несколько. Гаплотип DIV(C)- производит парциальный антиген D категории IVa, антиген G и значительно уменьшенное количество антигена С.
В гомо- и гетерозиготном варианте генный комплекс DIV(C)- обеспечивает экспрессию редко встречающихся антигенов: Goa(Rh30) [593], RoHar(Rh33), Riv (Rh45) и FPTT (Rh50) [257], а также часто встречающихся Rh-антигенов: Rh total (Rh29), Rh ауто-С-подобный (Rh39), Dav (Rh47) и Nou (Rh44), которые не кодируются другими гаплотипами Rh-делеций (см. табл. 4.22).
Антиген Nou был впервые обнаружен на эритроцитах гомо- и гетерозигот DIV(C)-(cu.Nou).
Хотя эритроциты DIV(C)- лишены антигена е (hr"), 3 из 10 сывороток анти-е давали реакции с этими эритроцитами, что указывает на продукцию некоторого количества антигена е (hr") или Се (rh}) гаплотипом DIV(C) —.
Rhnilll
Среди упомянутых выше фенотипов делеций (-D-, Dc-, DIV(C)~ и DCW-), при которых наблюдается выпадение 2 антигенов и более, фенотип Rhnu|| занимает особое место. Он отличается отсутствием всех антигенов системы Rh-Hr, а также антигенов системы LW и Duffy, кодируемых генами, близко расположенными к локусу RH.
О первой находке необычного генотипау аборигенки Австралии сообщили в 1961 г. Vos и соавт. [689]. В 1964 г. такой же генотип описали Levine и соавт. [428] у белой американки. Двумя годами позже, в 1966 г., Ishimori, Hasekura [371] нашли нулевой Rh-фенотип у японского мальчика.
По данным Race и Sanger [544], к 1975 г. было описано более 20 лиц Rhnull из 14 семей, отличавшихся расовой принадлежностью (табл. 4.24). К этой сводке можно добавить 11 случаев Rhnull, приведенных Daniels [244].
Issitt и Anstee [374] насчитали 33 случая Rhnull, 1 из которых обнаружен ими.
Фенотип Rhn „ у лиц, внесенных в табл. 4.24, диагностирован при различных обстоятельствах. В 1-м случае он был обнаружен при проведении популяцион-ных исследований у австралийских аборигенов. В других случаях (2, 4, 6, 8, 10, 11 и 12-м) - при выяснении специфичности антител, в том числе у больных тяжелой формой гемолитической анемии (8, 11 и 12-м), а также при обследовании доноров, рожениц, новорожденных (3,5,7,9,13 и 14-м).
Родственники носителей Rhnulib некоторых случаях также имели нулевой фенотип или сниженную экспрессию Rh-антигенов. По сводке Daniels [244], из 11 лиц, имевших дефицит Rh-антигенов, 8 были детьми от близкородственных браков. Из общего числа обследованных 6 человек японцы.
Относительно большое число лиц Rhnull среди японцев обусловлено, скорее всего, не тем, что в этой популяции высокая частота указанного фенотипа, а проведением широких популяционно-скрининговых исследований, в процессе которых возможно выявить людей со столь редким фенотипом.
Обозначение--------- /--------- , использованное Vos и Levine с соавторами [428,689], было признано неточным, поскольку означает отсутствие генетического материала у носителей этого фенотипа. В действительности гены RH у таких людей часто присутствуют, но не проявляют себя фенотипически. По предложению Ceppellini фенотип с отсутствием Rh-антигенов получил название Rhnull. Обозначение-------- /-------- сохранилось для описания гена г=, который, как позднее выяснилось, представляет собой молчащий (не производящий продукта) аллель локуса RH.