Историческая справка История бигуанидов уходит корнями в средние века. Доказано, что в те времена в Европе для лечения сахарного диабета применяли козлятник лекарственный (Galega
officinalis) [29]. В 1920-х гг. выяснилось, что это растение содержит алкалоид галегин (изоамиленгуанидин), обладающий ги-погликемизирующим действием. Галегин выделили в чистом виде и попытались на его основе синтезировать препараты для лечения сахарного диабета. Данные об эффективности этих препаратов до нас не дошли. Известно, правда, что появившееся в 1945 г. в Великобритании противомалярийное средство прогуанил (родственное галегину производное бигуанида) обладало слабым сахаропонижающим действием. В конце 1950-х гг. на рынке появились фенформин и метформин (рис. 4.7), чему немало способствовало широкое внедрение производных сульфанилмочевины [30]. В 1970-х гг. фенформин был изъят из продажи в США и в Европе, поскольку он часто вызывал лактацидоз у больных, совершенно не предрасположенных к этому метаболическому нарушению (см. ниже) [31]. Метформин же по-прежнему применяется во многих странах и стал схарного диабета типа 2 как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими пе-роральными сахаропонижающими средствами и инсулином.
Фармакологическая характеристика Было бы более корректно называть бигуа-ниды антигипергликемическими, а не ги-погликемизирующими препаратами. В отличие от производных сульфанилмочевины, бигуаниды в виде монотерапии практически никогда не вызывают гипогликемию . Метформин не усиливает секрецию инсулина, а уменьшает инсули-норезистентность, что проявляется снижением уровня глюкозы в плазме натощак и уровня инсулина . Хотя метформин применяют во всем мире с 1957 г., механизм его действия точно не выяснен. Гипотетические точки приложения и механизмы действия метформина перечислены в табл. 4.5. Если инсулина в крови нет, метформин не действует [35]. У больных сахарным диабетом типа 2 сахаропонижающий эффект метформина главным образом обусловлен снижением продукции глюкозы в печени и в меньшей степени — усилением инсулинозависимого поглощения глюкозы периферическими тканями . Другие эффекты метформина, например подавление всасывания глюкозы в ЖКТ и окисления свободных жирных кислот, тоже вносят вклад в его сахаропонижающее действие.
Возможные мишени и механизмы действия метформина ченочную продукию; именно поэтому лечение метфор-мином приводит к снижению уровня глюкозы в плазме натощак [36]. Этот эффект метформина обусловлен тем, что он усиливает подавление глюконеогенеза инсулином и ослабляет стимуляцию глюконеогенеза глюкагоном. Метформин также усиливает утилизацию глюкозы мышцами за счет увеличения инсулинозависимого поглощения глюкозы, что приводит к усилению синтеза гликогена и окисления глюкозы [34]. Поглощение и окисление глюкозы под влиянием метформина усиливаются и в липоцитах [37].
Биодоступность метформина составляет 50—60%, Т,/2 колеблется от 1,5 до 4,9 ч. Максимальная концентрация в плазме создается через 1—2 ч после приема. Приблизительно 90% препарата выводится почками в неизмененном виде.
С помощью метформина можно добиться такой же компенсации сахарного диабета, как с помощью производных сульфанилмочевины (рис. 4.8 и 4.9), но без сопутствующей прибавки в весе [38]. Кроме того, метформин проявляет анорек-сигенный эффект у некоторых больных, которым показано снижение веса. Поскольку метформин повышает чувствительность тканей к инсулину, его можно применять при заболеваниях, сопровождающихся сильной инсулинорезистент-ностью. Примером может служить синдром поликистозных яичников. У женщин с этим синдромом на фоне терапии метформином проходит опсоменорея, менструации становятся более регулярными, снижается уровень инсулина в крови и повышается чувствительность к инсулину [39]. Применение метформина при синдроме поликистозных яичников не одобрено ФДА, но признано многими гинекологами как эффективный способ лечения этого синдрома. Поэтому очень часто женщины с этим синдромом принимают метформин по рекомендации врача, но без официального назначения. На фоне лечения метформином у многих женщин детородного возраста с синдромом поликистозных яичников происходит овуляция и многим удается забеременеть.
Показано, что метформин снижает уровни триглицеридов, общего холестерина и
