В начале 1990-х гг. был создан новый стимулятор секреции инсулина — производное фенилаланина А-4166 [24]. Это вещество получило международное название натеглинид. Примерно в это же время появился и другой препарат со сходными свойствами и механизмом действия — репа-глинид (производное бензойной кислоты). Он был первым выпущен на рынок, а вскоре после него в распоряжении врачей появился и натеглинид. Оба препарата применяют для лечения сахарного диабета типа 2 как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими пероральными сахаропонижающими средствами в тех случаях, когда диетотерапия и физические нагрузки неэффективны.
Фармакологическая характеристика Меглитиниды — это сахаропонижающие препараты короткого действия. Они эффективны, только если у больного имеется достаточное количество функционально активных р-клеток. Меглитиниды по структуре отличаются от производных сульфанилмочевины (рис. 4.5), но механизм действия у них сходный. Меглитиниды связываются с рецепторами, входящими в состав АТФ-зависимых калиевых каналов в плазматической мембране р-клетки, и,
хотя сайты связывания у них и производных сульфанилмочевины разные, вызывают закрывание этих каналов [25]. В результате мембрана р-клетки деполяризуется и в ней открываются потенциалзави-симые кальциевые каналы. Поступление Са2+ в р-клетку индуцирует секрецию инсулина. Главное различие меглитинидов и производных сульфанилмочевины заключается в том, что эффект меглитинидов зависит от уровня глюкозы в плазме: чем этот уровень выше, тем больше выбрасывается инсулина. Такая особенность действия характерна прежде всего для натеглинида. Кроме того, натеглинид закрывает АТФ-за-висимые калиевые каналы (3-клетки в 3 раза быстрее, чем репаглинид, а продолжительность его действия в 5 раз меньше, чем у репаглинида [26]. Поэтому при применении натеглинида скачки уровня глюкозы в плазме после еды меньше, чем при применении репаглинида [27]. Влияние мегли-тинидов на уровень глюкозы и на секрецию инсулина показано на рис. 4.6.
Репаглинид и натеглинид быстро и полностью всасываются в ЖКТ. Максимальная концентрация этих препаратов в крови достигается через I ч. Оба препарата быстро удаляются из организма; Г, , репаглинида составляет примерно 1 ч, у натеглинида он несколько больше. Оба препарата расщепляются главным образом микросомальными ферментами печени до неактивных метаболитов. Продолжительность действия обоих препаратов составляет 3—4 ч. Репаглинид частично расщепляется в почках, поэтому при симптомах гипогликемии у больных с почечной недостаточностью дозу репаглинида надо снижать. Коррекция доз натеглинида у таких больных не требуется. При легком или умеренном нарушении функции печени дозы меглитинидов не снижают; при тяжелой печеночной недостаточности эти препараты применяют с осторожностью.
Главное различие между натеглинидом и репаглинидом заключается в их дозах. Больным сахарным диабетом типа 2, ранее не получавшим сахаропонижающих средств, и больным с содержанием НЬА,С < 8% репаглинид вначале назначают в дозе 0,5 мг с каждым приемом пищи. Если же содержание НЬА,С превышает 8%, начальная разовая доза репаглинида должна составлять 2 мг. При коррекции дозы ориентируются на уровень глюкозы в плазме; максимальная разовая доза составляет 4 мг, максимальная суточная доза — 16 мг. Больных, которые ответственно относятся к лечению, можно научить корректировать дозу репаглинида в зависимости от содержания углеводов в пище. Например, если больной обычно не ест десерт за ужином, ему может быть достаточно 2 мг репаглинида. Но если он решил разгуляться и добавить в меню кусок торта или мороженое, то для нормализации уровня
глюкозы после такого ужина потребуется 4 мг препарата. Натеглинид принимают в дозе 120 мг с каждым приемом пищи. Дозу натеглинида не меняют (кроме как при печеночной недостаточности). Если исходное содержание НЬА,С у больного близко к норме, можно начать с разовой дозы натеглинида 60 мг.
Побочные эффекты и противопоказания Моли 1 и пилы противопоказаны больным с любыми видами аллергии к этим препаратам, больным с кетоацидозом (они должны получать инсулинотерапию), больным с подтвержденным диагнозом сахарного диабета типа 1 и больным, у которых неэффективны производные сульфанилмочевины. Не имеет смысла назначать мег--||и m и и л ы в комбинации с производными сульфанилмочевины, тем более что данных об эффективности таких комбинаций нет. Не доказана безопасность меглитинидов у беременных и кормящих матерей. В ходе клинических испытаний было установлено, что частота побочных эффектов меглитинидов такая же, как у плацебо. Правда, при использовании меглитинидов повышалась частота гипогликемии, но это скорее слишком сильный прямой, а не побочный эффект этих препаратов. Было замечено, что натеглинид вызывает небольшую гиперурикемию, но клиническое значение этого повышения неизвестно.
