Фармакология опиоидов рассмотрена в главе 3. Чистые агонисты опиоидных рецепторов — основа терапии болевого синдрома при онкологических заболеваниях. Назначение частичных или смешанных агонистов-антагонистов опиоидных рецепторов для лечения боли у этой категории пациентов не целесообразно.
У больных, имеющих соответствующие факторы риска, необходимо проводить тщательный контроль за состоянием сердечно-сосудистой системы в течение всего периода приема любых НПВП.
У онкологических больных большое значение может иметь способ введения препарата, поэтому должны применяться препараты с различными способами введения. Например, мукозит или дисплазия вследствие распространения опухолевого процесса по пищеварительному тракту и дыхательным путям может стать препятствием для перорального приема опиоидных препаратов. В качестве альтернативы возможны следующие способы введения опиоидных анальгетиков:
1. Энтеральный (через зонд, стому или ректально).
2. Парентеральный (в том числе внутривенные и подкожные инъекции);
включая периодические инъекции, непрерывные инфузии и анальгезию, контролируемую пациентом. Внутримышечное введение не рекомендуется из-за недостатка мышечной массы у большинства пациентов, страдающих от кахексии, а также в связи с вариабельной абсорбцией препарата и болезненностью инъекций.
- Спинальное введение (в том числе эпи-дуральное и интратекальное введение, часто в комбинации с местными анестетиками или другими лекарственными средствами) позволяет вводить меньшие дозы опиоидов, однако этот способ требует от практического врача искусного владения навыками установки таких катетеров и частого применения дорогих внешних или внутренних устройств для введения лекарственных препаратов.
- Трансдермальное введение фентани-ла. Коммерчески такой фентанил выпускается в виде пластыря в дозах 12,5, 25, 50, 75 и 100 мкг/час. Введение морфина или других опиоидов через неповрежденные кожные покровы для борьбы с болью нецелесообразно, вследствие гидрофильности морфина и его плохого проникновения через кожу.
- Введение фентанила через слизистую оболочку. (Наряду с этим пациентам с затруднением глотания часто сублингваль-но назначается раствор морфина, однако необходимо помнить, что морфин не всасывается во рту из-за своих гидрофильных свойств. Напротив, раствор постепенно стекает вниз по задней стенке глотки и всасывается в тонком кишечнике.)
- Назальный способ введения опиоидов в настоящее времени недоступен для пациентов с онкологическими заболеваниями (единственный опиоидный препарат для назального введения, имеющийся в продаже, буторфанол, противопоказан). Изучаются возможности интраназаль-ного применения фентанила.
Опиоидные препараты пролонгированного действия (с замедленным высвобождением действующего вещества) составляют основу лечения боли у онкологических больных. Сначала проводится титрование дозы с использованием 1001 мг 20:1 (www.eperc.mcw.edu, Fast Fact #75) Титрование препарата должно проводиться в большинстве случаев медленно, с увеличе¬нном до '.и не чаще чем один раз в 1 —5 дней. Некоторые другие схемы конверсии опиои¬дов можно найти на сайте: www.cancer.gov/ cancerlnfo/ pdq/supportlvecare/pain. Внутривенное и подкожное введение — альтернативные способы введения метадона, хотя есть данные о том, что подкожные инъек¬ции могут вызвать местное раздражение. Име¬ются сообщения об увеличении интервала QT иа ЭКГ при внутривенном введении высоких доз метадона; предполагается, что этот эффект может быть вызван примесями (вспомогатель¬ными компонентами) в парентеральной форме препарата. Тем не менее более поздние данные указывают на то, что этот побочный эффект может также возникнуть и при пероральном введении метадона в высокой дозе, хотя дру¬гие авторы предполагают, что он мог явиться следствием длительного приема препарата, а не введения высоких доз. Метаболизм метадона осуществляется с по-мощью ферментов CYP3A4, а также CYP2D6 и CYP1A2. Следовательно, препараты, которые индуцируют активность ферментов CYP, ускоряют метаболизм метадона, что приводит к снижению уровня препарата в плазме (табл. 8.5). Пациент может отмечать сокращение продолжительности анальгезии или снижение общего обезболивающего эффекта. Примеры таких пре-паратов, использующихся при паллиативной терапии, включают несколько антиретровирусных препаратов, дексаметазон, карбамазепин, фенитоин и барбитураты. Препараты, угнетающие энзимы CYP замедлением метаболизм метадона, могут вызвать седативный эффект и угнетение дыхания. К ним относят кетоконазол, циметидин, омепразол и селективные ингиби¬торы обратного захвата серотонина, например флуоксетин, пароксетин и сертралин. У пациентов, находящихся на поддержива¬ющей метадоновой терапии для лечения нар¬комании, может развиваться перекрестная быстродействуюших опиоидных препаратов, пока не будет установлена эффективная доза. Затем с учетом данной суточной дозы производится переход на одну из пролонгированных форм опиоида. Выбор конкретного препарата основывается на его эффективности у данного больного, на необходимости в пероральном, литеральном или трансдермальном способе введения, на возможности родственников обеспечить определенный способ введения препарата и на предпочтениях врача и пациента.
Пролонгированный морфин (MS Контин и генерические версии данного препарата) вводится каждые 12 часов, хотя некоторым пациентам требуется 8-часовой интервал введения. Препараты Авинза и Кадиан могут вводиться ежедневно; капсулы можно вскрывать и добавлять в яблочное пюре (пациентам, которые способны глотать только жидкую пишу и не могут принимать таблетки) или вводить вместе с энтеральным питанием.
Пролонгированный оксикодон (ОксиКонтин и генерические версии данного препарата) может вводиться каждые 12 часов; 8-часовой интервал введения редко оказывается необходимым.
Трансдермальный фентанил (Дюрагезик и генерические версии данного препарата) можно вводить каждые 72 часа, хотя некоторым пациентам требуется более частая замена пластыря.
Метадон имеет длительный период полувыведения (приблизительно 15-60 часов), что позволяет вводить препарат каждые 8 часов для обеспечения стойкой анальгезии. Помимо связывания с опиоидными мю(и)-рецепторами, метадон также является антагонистом М-метил-D-аспартатных рецепторов (NMDA) и тем самым способствует улучшению контроля невропатической боли. Данные характеристики в сочетании с низкой стоимостью препарата приводят к тому, что метадон является одним из наиболее широко применяемых препаратов в терапии боли.
Определение эквианальгетической дозы метадона для достижения обезболивания вызывает значительные сложности. У пациентов, ранее не получавших опиоиды, переход с морфина на метадон возможен в соотношении доз 1:1. Тем не менее у пациентов, получающих более высокие дозы морфина (или других опиоидов), коэффициент увеличивается. Проводилось несколько исследований, в которых были получены следующие коэффициенты для замены опиоидов на метадон.