Напишите нам

Поиск по сайту

Наш блог

Как я заболел во время локдауна?

Это странная ситуация: вы соблюдали все меры предосторожности COVID-19 (вы почти все время дома), но, тем не менее, вы каким-то образом простудились. Вы можете задаться...

5 причин обратить внимание на средиземноморскую диету

Как диетолог, я вижу, что многие причудливые диеты приходят в нашу жизнь и быстро исчезают из нее. Многие из них это скорее наказание, чем способ питаться правильно и влиять на...

7 Фактов об овсе, которые могут вас удивить

Овес-это натуральное цельное зерно, богатое своего рода растворимой клетчаткой, которая может помочь вывести “плохой” низкий уровень холестерина ЛПНП из вашего организма....

В какое время дня лучше всего принимать витамины?

Если вы принимаете витаминные и минеральные добавки в надежде укрепить свое здоровье, вы можете задаться вопросом: “Есть ли лучшее время дня для приема витаминов?”

Ключ к счастливому партнерству

Ты хочешь жить долго и счастливо. Возможно, ты мечтал об этом с детства. Хотя никакие реальные отношения не могут сравниться со сказочными фильмами, многие люди наслаждаются...

Как получить сильные, подтянутые ноги без приседаний и выпадов

Приседания и выпады-типичные упражнения для укрепления мышц нижней части тела. Хотя они чрезвычайно распространены, они не могут быть безопасным вариантом для всех. Некоторые...

Создана программа предсказывающая смерть человека с точностью 90%Смерть научились предсказывать

Ученые из Стэнфордского университета разработали программу предсказывающую смерть человека с высокой точностью.

Зарплата врачей в 2018 году превысит средний доход россиян в два разаЗП докторов

Глава Минздрава РФ Вероника Скворцова опровергла сообщение о падении доходов медицинских работников в ближайшие годы. Она заявила об этом на встрече с журналистами ведущих...

Местная анестезия развивает кардиотоксичностьАнестетики вызывают остановку сердца

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения озвучила тревожную статистику. Она касаются увеличения риска острой кардиотоксичности и роста сопутствующих осложнений от...

Закон о праве родителей находиться с детьми в реанимации внесен в ГосдумуРебенок в палате

Соответствующий законопроект внесен в палату на рассмотрение. Суть его заключается в нахождении одного из родителей в больничной палате бесплатно, в течении всего срока лечения...


Антиген CD15, или SSEA-1 (Stage Specific Embryonic Antigen), известный как X [83, 100, 212], а также антиген Y (или Ley) контролируются генами, сце­пленными с Le и Se на 19 хромосоме [236], и представляют собой, по данным Hakomori и соавт. [102], изомеры Lea и Leb. Некоторые сыворотки к антигенам Lewis одновременно реагируют с антигенами X и Y.

Считается, что антигены X и Y участвуют в клеточно-клеточной адгезии и играют важную роль в метастазировании рака у человека [38, 69, 77, 97, 101, 103,129,131,222,223].

Эти антигены отсутствуют на эритроцитах, но встречаются в большом количестве в клетках аденомы, аденокарциномы желудочно-кишечного тракта и молочной железы [35, 144]. Из опухолей выделены активные гликолипиды, несущие антигены X [101, 103, 223] и Y [35, 144].                                            

Y-антиген накапливается в опухолях и его уровень коррелирует со стадией заболевания.

Миелоидный тип Х-антигена контролирует ген, расположенный на хромосоме 11 [227].

Вещества, подобные Lewis-антигенам человека, найдены в гуммиарабике (Matsuzawa [161]), экстрактах плодов некоторых высших растений (Yamamoto [238]).

Ассоциаций антигенов Lewis с заболеваниями не выявлено.

Геногеография

Антигены Lewis в различных популяциях встречаются с неодинаковой частотой (табл. 9.5). Среди европеоидов антигены Lea и Leb распространены практически с одинаковой частотой. У негроидов фенотип Le(a-b-) встречается существенно чаще, чем у монголоидов и европеоидов [29]. Высокая частота этого фенотипа зарегистрирована у хакасов. Фенотип Le(a+b+) чаще выявляют у австралоидов (маори).

Таблица 9.5

Распределение фенотипов Lewis у разных народов

Популяция

Частота фенотипа, %

Источник

всего

Le(a+b-)

Le(a-b+)

Le(a-b-)

Le(a+b+y

Русские

1073

13,6

75,6

10,8

0,0

Л.К.Аржелас, 1964 [2]

Шведы

1 ООО

18,7

72,6

8,7

0,0

Grubb, 1951*

Маори

71

21,1

60,5

7,0

11,2

Simmons, 1951*

Негры

411

23,0

60,0

22

0,0-1

Miller, 1951,1953*

Китайцы

85

23,5

69,4

5,8

Miller, 1951,1953*

Лопари

90

8,9

81,1

10

0,0

Alison и соавт. 1952*

Хакасы

429

5,0

70,6

24,1

0,0

A.C. Абдина,2000 [1]

авторы цитированы по сводке А.К. Туманова и В.В. Томилина

Вскоре после открытия антигена Lea Grubb [91, 92] и Brendemoen [42] обна­ружили, что слюна лиц, чьи эритроциты типировали как Le(a+), выраженно ин-гибировала сыворотки анти-Le3. Grubb [93] высказал предположение, что группа крови Le(a+) зависит от присутствия антигена Lea в слюне. Из наблюдений сле­довало, что Lewis - это система антигенов слюны (и плазмы), а не эритроцитов.

Уместно подчеркнуть, что фенотип Lewis устанавливают и записывают в до­кументы на основании того, какие антигены найдены на эритроцитах, но не в се­кретах обследуемого лица. Такой порядок принят в учреждениях службы крови. Исключение составляют судебно-медицинские учреждения, где групповые свойства крови часто определяют не по эритроцитам, а на основании исследования следов крови, выделений организма, перхоти, волос и других вещественных доказательств

В 1950 г. Grubb писал [93] об антигенах Lewis как о водорастворимых муко-идах, подчеркивая, что антиген Lea может быть удален с эритроцитов Le(a+) от­мыванием.

Как установили Andersen [14], Morgan [175], Watkins [234], Ceppellini [52] и многие другие исследователи [120,137,195], антигены Lewis в отличие от осталь­ных групповых антигенов эритроцитов не являются антигенами эритроцитов, а адсорбируются на них из плазмы. В этом главная особенность системы Lewis.

Sneath и Sneath [211] нашли, что эритроциты Le(a-b-) могут менять фенотип на Le(a+) и Le(b+) после инкубации их в соответствующей плазме (табл. 9.2),

a Watkins [234] установил, что эритроциты, получившие Lea или Leb из плазмы, могут утрачивать эти антигены, если их поместить в плазму лица Le(a-b-).

Таблица 9.2

Замена антигенов Lewis на эритроцитах после инкубации в плазме доноров, имеющих другой фенотип Lewis*

Эти находки были дополнены Makela и соавт. [155], которые обнаружили, что слюна приводит к эффекту трансформации фенотипа Lewis, как и плазма.

Утрата антигенов Lewis может происходить не только in vitro, но и in vivo. Mollison и соавт. [173] отметили, что эритроциты Le(b+), перелитые реципиен­ту Le(a-b-), относительно быстро исчезают из кровяного русла, и их не находят у реципиента уже через 1-2 недели после трансфузии. Однако исчезновение эри­троцитов Le(b+) из кровотока не является следствием их разрушения. Используя различия по антигенным маркерам (например, донор М - реципиент N и др.) или радиоактивную метку Сг51, можно убедиться, что перелитые эритроциты цирку­лируют в кровяном русле реципиента продолжительное время. Отсутствие эри­троцитов Le(b+) свидетельствует лишь о том, что антиген Leb перешел в плазму с поверхности перелитых клеток, и они приобрели фенотип Le(a-b-).

В настоящее время считается установленным, что субстанции Lewis фиксируются к мембране эритроцитов из плазмы в виде гликосфинголипидов (Marcus, Cass [157]). В слюне они присутствуют в виде гликопротеинов (Schenkel-Brunner [203]).

Levine и Celano [145] показали, что предварительная обработка эритроцитов дубильной кислотой (таннином) усиливает адсорбцию антигенов Lewis из слю­ны, однако эта реакция неспецифична, поскольку таннизированные эритроциты легко адсорбируют на своей поверхности другие мукоиды.

Напротив, протеолитические ферменты усиливают специфическое связыва­ние антигенов Lewis с одноименными антителами, что по сей день использут для идентификации Lewis-антигенов и Lewis-антител.

Makela и соавт. [155] изучили трансформацию эритроцитов Le(a-b-) в Le(a+) и Le(b+) при инкубации в плазме, содержащей субстанции Lea или Leb, и нашли, что ферменты плазмы не принимают участия в фиксации антигенов Lewis к эри-троцитарной мембране - этот процесс представляет собой пассивную адсорбцию.

Публикации, появившиеся вслед за открытием Lea, характеризуют систему Lewis как сложную, не укладывающуюся в привычные представления о груп­повой дифференцировке крови человека. Многие годы не находили объяснения некоторые парадоксы, связанные с этой системой.

Andresen [15] первым обратил внимание на то, что родители Le(a-) имели де­тей как Le(a-), так и Le(a+), и в связи с этим полагал, что передача Lea по наслед­ству носит рецессивный характер. Внешне это выглядело именно так (табл. 9.3), поскольку браки Le(a+) х Le(a+), хотя и редко, но давали потомство Le(a+) [55, 140,202], а браки Le(b+) х Le(b+) давали потомство Le(b+) и Le(b-) [54,202].

Таблица 9.3

Особенности наследования фенотипа Le(a+)

Популяция

Количество детей Le(a+) и Le(a-) у родителей

Источник

Le(a+) х Le(a+)

Le(a+) x Le(a-)

Le(a-) x Le(a-)

Le(a+)

Le(a-)

Le(a+)

Le(a-)

Le(a+)

Le(a-)

Датчане

79

1

128

307

105

810

[18,81, 121, 149, 170]

Англичане

45

142

269

77

624

[194]

Норвежцы

12

50

81

32

282

[169]

США (белые)

20

56

85

35

250

[87]

Итого:

156

1

376

742

249

1966

 

У родителей Le(a+) x Le(a+) дети с фенотипом Le(a-) бывают редко. У родителей Le(a~) х Le(a-) дети с фенотипом Le(a+) составляют 11,2 %. При смешанных браках Le(a+) х Le(a-) дети с фенотипом Le(a+) составляют 33,6 %, с фенотипом Le(a-) - 66,3 %.

Ясность в сложившееся несоответствие внесли исследования Grubb [92]. Оказалось, что результат определения Lea в эритроцитах не всегда отражает ис­тинный Lewis-фенотип обследуемого, поскольку LeaH LebHa эритроцитах могут отсутствовать, но при этом быть хорошо выраженными в слюне.

Многие авторы подтвердили выводы Grubb экспериментально, проследив характер наследования Lea и Leb в семьях и показав, что антигены Lewis не от­носятся к рецессивным признакам, а как все другие групповые антигены крови наследуются кодоминантно (Ceppellini, Siniscalco [55]; Ceppellini и соавт. [54], Lamm и соавт. [138], Andresen и соавт. [18], Jordal [123], Greenwalt [87]).

Длительное время оставался непонятным тот факт, что некоторые сыворотки awra-Leb проявляют высокую активность только в том случае, если эритроциты, взятые для исследования, имеют группу О или А2 [92, 166, 201]. Другие сыворотки aHTH-Leb, как установил Brendemoen [40], лучше выявляют Leb в эритроцитах Аг Упомянутые категории анти^еь-антител более подробно будут рассмотрены ниже.

В настоящее время сформировалась стройная концепция системы Lewis, сфор­мулированная Grubb [92], Ceppellini [53], Ceppellini и соавт. [54], Race и Sanger [197] и существенно дополненная современными молекулярно-биологическим исследованиями Schenkel-Brunner [203]. Суть ее заключается в том, гены Lewis относятся к системе секреторных генов, запускающих синтез соответствующих олигосахаридов в плазме и других жидкостях организма. Адсорбция олигосаха-ридов Lewis на эритроцитах - вторичный процесс.

Согласно этой концепции, поддерживаемой многими исследователями, гены Le и Se тесно взаимодействуют, но вместе с тем друг с другом не сцеплены (табл. 9.4).

В частности, при комбинации как минимум одного гена Le и одного Se ин­дивиды являются выделителями субстанций АВН и Lewis и имеют фенотип Le(a-b+c-d-).

Таблица 9.4

Антигены Lewis в слюне и на эритроцитах у лиц с различными комбинациями генов Lewis и Секреции

Генотип

Наличие в слюне субстанций

Фенотип эритроцитов

Lewis

Se

АВ

Н

Lea

Leb

Led

Le°

Le/Le или Le/le

Se/Se или Se/se

+

+

+

+

' —

Le(a-b+c-d-)

Le/Le или Le/le

se/se

1

Le(a+b-c-d-)

le/le

Se/Se или Se/se

+

 

Le"bH

+

цепи типа 1Н

Le(a-b-c-d+)

lese/lese

sese/sese

+

цепи типа 1

Le(a-b-c+d-)

В отсутствие гена Se (комбинация Le/se) АВН-субстанций не выделяются, но сохраняется секреция вещества Lea. Фенотип таких индивидов Le(a+b-c-d~).

При наличии гена Se и отсутствии Le (комбинация le/Se) индивиды имеют фенотип Le(a-b-c-d+), выделяют АВН-субстанций и некоторое количество субстанции LebH, структурно близкой к веществам Н и Led.

Антиген Lec обнаруживают на эритроцитах, если индивид не имеет генов Se и /^(комбинация le/se). В этом случае антигены АВН и Lewis не вырабатывают­ся и прекурсорная субстанция, представляющая собой олигосахаридные цепи 1 типа, присутствует в секретах в чистом (не измененном) виде.

Анализируя табл. 9.4 можно сделать вывод, что Lea и Leb являются продук­том генов Le,se и Le,Se9 a Lec и Led - продуктом генов le.se и lefSe. Graham и соавт. [86] убедительно показали, что это не так. Их рассуждение сводилось к следующему: если продукция Lea и Lec обусловлена геном Le и le в отсут­ствие гена Se9 a Leb и Led - геном Le и le в присутствии Se9 то лица, гетеро­зиготные по Le и le несекреторы, должны иметь эритроциты Le(a+b-c+d-), а лица, гетерозиготные по Le и le секреторы, должны иметь эритроциты Le(a-b+c~d+). Однако при исследовании эритроцитов 98 взрослых лиц авто­ры нашли только по одному из 4 антигенов на каждом образце эритроцитов: Lea, или Leb, или Lec, или Led. Результаты эксперимента свидетельствовали о том, что Lec и Led действительно вырабатываются в отсутствие гена Le, но без какого-либо участия гена le.

Предполагается, что при отсутствии гена Le активность гена Se в секретор­ных клетках возрастает, в результате чего синтезируется больше олигосахарид-ных цепей 1Н-типа, т. е. антигена Led, а при отсутствии генов Le и Se (у лиц lese/lese) прекурсорные олигосахаридные цепи 1 типа остаются без изменения. Именно эти структуры (цепи 1 типа) распознаются анти-Ьес-антителами.

Таким образом, при очевидной фенотипической связи антигенов Lea, Leb и Led, Lec их генетическая связь подтверждения пока не находит.

Некоторые авторы полагают, что обозначение антигенных структур, выяв­ляемых антителами анти-Ьеёи анти-Ьес, символом Le(d+) и Ье(с+)не соответ­ствует существующим правилам, поскольку ген Lewis не имеет отношения к синтезу этих антигенов [115].

Высказывались предложения взамен обозначения Led использовать термин "Н тип Г

 

Антигены системы Lewis (Левис) не являются эритроцитарными, а адсорби­руются на эритроцитах из плазмы крови. Они тесно связаны с секрецией груп­повых антигенов в жидкостях организма и опосредованно влияют на экспрес­сию групповых антигенов АВО. Именно эта особенность системы Lewis при­влекает внимание трансфузиологов, судебных медиков, антропологов, медицин­ских генетиков и других специалистов.

История открытия

Приоритет открытия групп крови системы Lewis принадлежит Mourant [176]. В 1946 г. он нашел антитела у женщины по фамилии Lewis, названные aHTH-Lea. Антиген Lea, выявляемый с их помощью, встречается примерно у 22 % европей­цев и подобно другим групповым антигенам крови передается по наследству.

Двумя годами позже Andresen [17] нашел антитела, которые агглютинирова­ли эритроциты Le(a-), но не реагировали с эритроцитами Le(a+) и обозначил их anra-Leb, полагая, что они выявляют антиген Leb, антитетичный Lea.

Как отмечают Race и Sanger [197], а также Issitt и Anstee [115], антиген Lea был обнаружен в 1939 г. японцами Ейяма и Фурухата (Ueyama [229, 230], Furuhata, Ueyama [80]). Авторы установили, что сыворотки кур дают положи­тельную реакцию преципитации со слюной несекреторов АВН-субстанций, т. е. лиц Le(a+), и обозначили антиген слюны, вызвавший реакцию, буквой Т. Как теперь известно, сыворотки кур содержат естественные антитела против веще­ства Lewis, а слюна людей несекреторов АВН богата веществом Lea.

В настоящее время установлено, что Lea и Leb не являются антитетичны­ми антигенами, а гены, инициирующие их продукцию, не являются аллельны-ми [115, 197, 203]. Антиген Lea вырабатывается у людей, которые унаследовали от родителей комбинацию двух генов: Le и se (Lewis и несекреции). Такие люди имеют фенотип Le(a+b-) и не секретируют АВН-субстанций.

Люди, унаследовавшие гены Le и Se (Lewis и секреции), вырабатывают анти­ген Leb и являются АВН-секреторами.

Таким образом, антигены Lea и Leb не имеют соответствующих генов Lea и Leb, как антигены А, В или Rh-Hr, а контролируются одним геном Le.

Ген Le в присутствии гена se кодирует ^е^-генспецифическую фукозилтрансфе-разу, осуществляющую синтез вещества Lea, а в присутствии гена Se кодирует Ze&-генспецифическую фукозилтрансферазу, осуществляющую синтез вещества Leb.

На формирование антигенов Lea и Leb, а также антигенов, причисленных к системе Lewis в качестве коллекции - Led, Lec, AjLeb и других, большое влия­ние оказывают гены АВО и Н.

Гены Lele (Lewis), Sese (секреции), АВО (групп крови) и Hh (прекурсорных струк­тур) тесно взаимодействуют друг с другом в процессе синтеза антигенов указанных систем, в результате чего антигены Lewis, АВО и Н, присутствующие на клеточных элементах крови (эритроцитах, лейкоцитах, тромбоцитах), а также в жидкостях ор­ганизма человека, представляют собой структурно родственную группу.

Аллелем гена Le считается le - молчащий ген. Лица le/le не вырабатывают антигенов Lea и Leb и имеют фенотип Le(a-b-).

Третий антиген - Led, имеющий отношение к системе Lewis, обнару­жен М.И. Потаповым [8, 10]. Антитела aHTH-Led были получены им иммунизаци­ей коз слюной лиц OLe(a-b+) выделителей. Козьи сыворотки после адсорбции эритроцитами OLe(a+b~) содержали сильные антитела aHra-Leb, агглютинирую­щие эритроциты Le(a-b+), и одновременно антитела, реагирующие с эритроцита­ми Le(a-b-), однако не со всеми. Реакцию наблюдали только с эритроцитами лиц Le(a-b-) невыделителей. С эритроцитами Le(a-b-) выделителей антитела не реа­гировали. На основании полученных данных М. И. Потапов не только открыл но­вый антиген, названный им Led, но и пришел к вполне обоснованному заключению о существовании четвертого антигена системы Lewis - Lec, который следует искать на эритроцитах Le(a-b-) выделителей группоспецифических субстанций.

Вскоре после этого антитела atirra-Lec именно с такой серологической ха­рактеристикой были обнаружены Gunson и Latham [95] в сыворотке женщины, имевшей в анамнезе 1 трансфузию и 4 беременности, а годом позже такие же анти-Еес-антитела получил М.И. Потапов [7, 9], иммунизируя коз слюной лиц Le(a-b-) невыделителей.

Поскольку антигены Led и Lec присутствуют на эритроцитах, лишенных Lea и Leb, т. е. фенотипически с ними связаны, их относят к коллекции Lewis-отрицательных [Le(a-b-)] эритроцитов.

Andresen и Jordal [19,122,123] описали антитела airra-Lex. Эти антитела реаги­руют как с эритроцитами Le(a+), так и Le(b+) и представляют собой комбинацию антител airra-Lea+Leb, которую, однако, не удается разделить дифференциальной адсорбцией эритроцитами Le(a+b~) и Le(a-b+). Считается (Jordal [122]), что анти­тела anra-Lex (anra-Lea+Leb) выявляют антиген Lex, присутствующий на эритроци­тах новоровденных, а последние, как известно, лишены антигенов Lea и Leb [15,39, 122,124]. Действительно, эритроциты новорожденных агглютинируются всеми сы­воротками anra-Lex, но в то же время практически не реагируют с моноспецифиче­скими сыворотками анти-Le3 и aHTH-Leb, за исключением очень активных сыворо­ток анти-Le3, используемых в непрямой антиглобулиновой пробе [122,218].

К настоящему времени известно 14 антигенов Lewis (табл. 9.1), 6 из которых (Lea, Leb, Lex, LebH, AjLeb и BLeb) составляют собственно систему Lewis, 8 (Led, Lec, LebL, AjLe*1, BLed, Les, Lens и ILebH) условно отнесены к ней как коллекция.

Номенклатура антигенов Lewis

Номенклатура антигенов Lewis

 

Полиморфизм антигенов Lu обусловлен молекулярными заменами (табл. 8.7).

Таблица 8.7

Молекулярная основа антигенов Lutheran

Антигенные различия

Замена аминокислот

Экзон

Замена кодонов

Lua/Lub

His 77 Arg

3

A230G

Lu4+/Lu4-

Arg 175 Gin

5

G524A

Lu5+/Lu5-

;     Arg 109 His

'   3

1 G326A

Lu6/Lu9

Ser 275 Phe

I 7 I

C824T

Lu8/Lul4

Met 204 Lys

6

T611A

Lul2+/Lul2-

Arg 34 и делеция Leu 35

2

99 делеция GCGCTT

Lul3+/Lul3-

Ser 447 Leu; Gin 581 Leu

11,13

С 1340 T, A 1742 T

Lul6+/Lul6-

Arg 227 Cys

6

C679T

Lul7+/Lul7-

Glu 114 Lys

3

G340A

Aua/Aub

Ala 539 Thr

12

G1615A

Lu20+/Lu20-

Thr 302 Met

7

C905T

Lu21+/Lu21-

Asp 94 Glu

з i

С 282 G

Действие ферментов

Антигены Lutheran разрушаются трипсином и а-химотрипсином. Папаин оказывает на них слабое редуцирующее действие. Моноклональные антитела aHTH-Lub не агглютинируют эритроциты, обработанные эндогликозидазой F, отщепляющей N-связанные олигосахариды, однако адсорбируются на моди­фицированных этим ферментом клетках и освобождаются при элюции (Parsons и соавт. [106]). Сульфгидрильные редуценты разрушают антигены Lutheran, что указывает на наличие в их структуре дисульфидных связей (Daniels [36], Levene и соавт. [81], Parsons и соавт. [106]).

Распределение в тканях, значение в биологии человека

Гликопротеины Lutheran широко представлены в тканях организма человека. Они обнаруживаются в печени с первых месяцев внутриутробного развития. Их находят в плаценте, стенках артерий различных органов, включая язык, мин­далины, трахею, пищевод, желудок, желчный пузырь, слепую и толстую киш­ки, кожу (Parsons и соавт. [105]). Транскрипты гена LU выявлены во всех изу­чавшихся тканях. Транскрипт размером 2,5 кб, кодирующий гликопротеиновый изомер с мол. масс. 85 кДа, не был выявлен только в клетках карциномы тол-стой кишки человека (Rahuel и соавт. [115]).

Гликопротеины Lutheran относят к семейству рецепторов адгезии и передачи межклеточных сигналов (Barclay и соавт. [7], Williams, Barclay [147]). Организация SF-доменов гликопротеина Lutheran (V-V-C2-C2-C2) идентична таковой маркера прогрессии меланомы [MUC18 (CD 146)]. Цитоплазматический домен изоформы 85 кДа содержит 8НЗ-связывающий мотив и 5 потенциальных участков фосфори-лирования, которые, по-видимому, выполняют функцию передачи сигналов в меж­клеточном взаимодействии (Parsons и соавт. [103,105], El Nemer и соавт. [48]).

Экстрацеллюлярные гликопротеины представлены ламинином, присутству­ющим во всех базальных мембранах. Он состоит из а-, 0- и у-цепей, контроли­руемых различными генами (Ayad и соавт. [5]). Предполагается существование 12 изоформ ламинина, образуемых 5 типами а-цепей, 3 типами (3-цепей и 3 ти­пами у-цепей. Гликопротеины Lutheran связывали ламинин в иммуноблоттин-ге и иммунопреципитации моноклональными антителами (Udani и соавт. [144]). Эритроциты лиц Lunull рецессивного типа, которые не содержат гликопротеинов Lutheran, ламинин не связывали.

Изоформы гликопротеина 78 и 85 кДа одинаково связывают ламинин (Е1 Nemer и соавт. [50], Zen и соавт. [155]). Трансфекция человеческих и мьппиных эритролейкемических клеточных линий кДНК LUприводила к связыванию клет­ками растворимых и иммобилизированных форм ламинина (El Nemer и соавт. [50], Parsons и соавт. [103], Udani и соавт. [144]). Гликопротеин Lutheran специфи­чески и с высокой аффинностью связывался с изоформами ламинина, содержав­шими а5-цепи (Parsons и соавт. [103]). В экспериментах со связыванием ламинина различными изоформами гликопротеина Lu, в которых отсутствовали определен­ные домены, получены противоречивые данные. В одних случаях в связьшании ламинина участвовали терминальные N-домены (El Nemer и соавт. [49], Parsons и соавт. [103]), в других случаях -IgSF-домен 5 (Zen и соавт. [155]). Возможно гли­копротеин Lutheran имеет 2 участка для связывания ламинина.

Отмечено, что на эритроцитах больных серповидно-клеточной анемией кон­центрация гликопротеина Lu на 67 % выше, чем у здоровых, и эритроциты больных связывают большее количество ламинина (El Nemer и соавт. [50], [144, 155]). Адгезивные свойства таких эритроцитов повышаются. Прилипая к эндо­телию кровеносных сосудов, они вызывают окклюзии, характерные для патоге­неза серповидно-клеточной анемии.

Моделирование эритропоэза in vitro показало, что гликопротеины Lu появля­ются на эритроидных клетках позже протеина полосы 3 и Rh-протеина, прибли­зительно на стадии ортохроматических эритробластов (Bony и соавт. [10], Daniels, Green [37], Henke и соавт. [68], Southcott и соавт. [131]). Появление гликопротеи­нов Lu коррелирует со способностью связывать ламинин (El Nemer и соавт. [50]).

Parsons и соавт. [105,107] полагают, что вещество Lu способствует миграции эритроидных предшественников из печени плода в костный мозг.

У мышей обнаружен ген, кодирующий протеин, гомологичный на 72 % лами-нинсвязывающему белку человека (Parsons и соавт. [103], Rahuel и соавт. [114]).

Помимо антигенов Lua, Lub и Lu3 в систему Lutheran входят 16 других анти­генов: 12 часто встречающихся, 2 редко встречающихся и 2 с частотой 50-80 % (см. табл. 8.1). Шесть из них являются продуктами аллельных генов и образуют антитетичные пары: Lu6 и Lu9, Lu8 и Lul4, Aua и Aub. Антигены Lu4, Lu5, Lu7, Lul2, Lul3, Lu20 и Lu21 отсутствуют на эритроцитах Lunull.

Антигены Lutheran локализуются в основном на гликопротеине Lu, многие слабо экспрессированы на эритроцитах новорожденных, не имеют рекомбина­ций и кроссинговера (Daniels и соавт. [33, 38], Levene и соавт. [80], Parsons и со­авт. [104], Reid и соавт. [116]).

Локализация детерминант Lull, Lul6 и Lul7 на гликопротеине Lu не доказа­на, поэтому по отношению к ним используют обозначение «пара-Lutheran».

Антигены Lull, Lul6 и Lul7 отсутствуют на эритроцитах Lunull и In(Lu) рецессивного типа. Антиген Lul7 присутствует на эритроцитах Lu „ Х-ассоциированного типа.

Большинство антител Lutheran не вызывает гемолитических осложнений и ГБН.

Lu4

Bove и соавт. [12] нашли единственный образец антител airra-Lu4. Двое сибсов белой женщины группы Lu:-4, у которой были выявлены антитела, также имели фенотип Lu:-4. Все лица, кровь которых исследована с использованием указанной сыворотки (2700 человек, преимущественно доноров), имели фенотип Lu4+.

Антиген Lu4 размещается на втором IgSF-домене гликопротеина Lu (см. рис. 8.1).

Lu5

О выявлении антител к антигенам Lu5, Lu6 и Lu7 сообщил Marsh [87] на одном из рабочих совещаний Американской ассоциации банков крови.

Bowen и соавт. [13], Crawford [26], Marsh [87], Smart и соавт. [130] иденти­фицировали более 10 образцов антител анти-Ьи5. Эти антитела присутствова­ли как у европеоидов, так и у негроидов. При обследовании 423 неродственных лиц, преимущественно доноров европейцев, не было найдено ни одного с фе­нотипом Lu:-5 (Marsh [87]). Подобно антигенам Lua и Lub, антигенные участки Lu5 располагаются в N-терминальном домене IgSF гликопротеина Lu (Parsons и соавт. [104]) (см. рис. 8.1).

Lu6 и Lu9

Антигены Lu6 и Lu9 имеют высокую и низкую частоту соответственно, про­являют себя в серологических реакциях как продукты аллельных генов.

Антитела анти-Ьиб обнаружил Marsh [87]. Позднее появились другие сооб­щения о выявлении антител указанной специфичности (Dybkjaer и соавт. [47], Ellis и соавт. [52], Gibson и соавт. [56], Herron и соавт. [69], Issitt и соавт. [73], Wrobel и соавт. [151]).

Антиген Lu6 отсутствует на эритроцитах Lu u всех трех указанных выше ти­пов (Marsh [87], Norman и соавт. [101]).

При исследовании выживаемости несовместимых эритроцитов, введенных сен-сибижзированным реципиентам, установлено, что антитела aHra-Lu6 клиниче­ского значения не имеют (Ellis и соавт. [52], Gibson и соавт. [56]). Аналогичные ис­следования, проведенные у пожилой женщины, имевшей антитела анти-Ьиб IgGl-субкласса, напротив, свидетельствовали об их способность вызвать разрушение эритроцитов in vivo. Этой больной были успешно перелиты эритроциты Lunull.

По наблюдениям Herron и соавт. [69], эритроциты ребенка, родившегося у женщины, которая имела высокоактивные антитела anra-Lu6, давали отрица­тельную прямую пробу Кумбса; в сыворотке крови ребенка указанные антите­ла отсутствовали. Очевидно, антитела anra-Lu6 оказались не способны преодо­леть плацентарный барьер.

Molthan и соавт. [96] выявили антитела anra-Lu9 у родильницы одновре­менно с антителами airra-Lua. Антитела обнаружили с помощью прямой пробы Кумбса с эритроцитами всех трех ее новорожденных, однако каких-либо кли­нических проявлений ГБН не наблюдали. Отец детей имел фенотип Lu: 1,2,9. Исследование семьи показало, что антиген Lu9 контролируется локусом LU, хотя последний не являлся аллелем Lua и Lub. Среди 521 обследованного этой сывороткой 1,7 % имели антиген Lu9.

Еще один образец антител aHTH-Lu9 был найден у женщины, получившей множественные гемотрансфузии (Champagne и соавт. [21]).

Эритроциты выявленного Marsh [87] индивида Lu:-6, его сибсов, а так­же эритроциты другого из найденных лиц Lu:-6 реагировали с антителами анти-Ьи9. Это послужило доказательством того, что антигены Lu6 и Lu9 анти­тетичны и являются продуктами аллельных генов Lu6uLu9.

Эритроциты Lunull всех трех типов были Lu:-6,-9. Описана семья, в кото­рой один индивид Lu:-6 (вероятно Lu6/Lu6) имел слабый антиген Lu9, а эри­троциты других его родственников (L^/Lu9) интенсивно реагировали с анти­телами анти-Ьи9. Антиген Lub у всех членов данной семьи был выражен нор­мально. Угнетение экспрессии антигена Lu9 в данной семье осталось без объ­яснения (Daniels [34]).

Полагают, что эпитопы Lu9 находятся на четвертом IgSF-домене гликопротеина Lutheran (Parsons и соавт. [104]).1).                            

Lu7

Антитела анти-Ьи7 субкласса IgG3 были найдены Marsh [87] у женщины Lu:-l,2,-7. Прямая проба Кумбса с эритроцитами родившегося у нее ребенка была отрицательная. Среди 285 обследованных доноров европейцев не оказалось ни одно­го Lu:-7 (Marsh [87]). Так же как и Lu9, антигенные эпитопы Lu7 находятся на чет­вертом IgSF-домене гликопротеина Lutheran (Parsons и соавт. [104]) (см. рис. 8.1).

 

Lu8 и Lul4

Антитела airra-Lu8 обнаружены МасШгоу и соавт. [83] в 1972 г. Позднее были описаны другие образцы антител этой специфичности (Kobuszewski и соавт. [78], Shirey и соавт. [126], Watt и соавт. [146]). Один из них показал положительные ре­акции в пробе с монослоем моноцитов и, очевидно, явился причиной умеренно выраженной посттрансфузионной реакции (Kobuszewski и соавт. [78]).

Антигенные эпитопы Lu8 находятся на втором IgSF-домене гликопротеина Lutheran (Parsons и соавт. [104]) (см. рис. 8.1).

В 1977 г. Judd и соавт. [74] описали антитела у женщины, получившей гемо­трансфузии и сеансы гемодиализа. Антитела реагировали с эритроцитами 14 из 580 доноров (2,4 %). Их обозначили aHTH-Lul4. Они реагировали с эритроцита­ми трех неродственных лиц Lu:-8, что дало основание считать антигены Lu8 и Lul4 антитетичными. Антиген Lul4 чаще присутствовал у лиц Lu(a-b+), чем у лиц Lu(a+b+), что дало основание предполагать аллельные взаимоотноше­ния контролирующих генов. Моноклональные антитела aHra-Lub реагировали более интенсивно с эритроцитами Lu:14 по сравнению с эритроцитами Lu:-14 (Zelinski и соавт. [153]).

Cantrell и соавт. [19], Marsh и соавт. [90], Crawford [26] выявили много дру­гих образцов анти-Lu 14-антител. В одном случае антитела анти-Lu 14 класса IgG имели естественное происхождение.

Частота антигена Lul4 среди 610 датских и 600 английских доноров соста­вила 1,5 и 1,8 % соответственно.

Lul2

Первый образец антител анти-Ьи12 был выявлен Sinclair и соавт. [128] у жен­щины польско-украинского происхождения. Ее эритроциты были Lu(a-b+w), антиген Lub был слабо выражен. Эритроциты ее отца содержали слабый ан­тиген Lul2, ее сестра имела фенотип Lu(a-b+w) со слабо выраженным Lub. Другие антигены Lutheran на эритроцитах женщины были выражены слабо. При обследование семьи выявлена рекомбинация генов, контролирующих анти­ген Lul2 и выделительство групповых субстанций АВН. Вероятность того, что синтез антигена Lul2 находится под контролем гена LU, составила 9:1.

Эритроциты всех 1050 канадских доноров, исследованные с помощью сыво­ротки анти-Ьи12, дали положительную реакцию. В одном случае реакция была слабо выражена: донор имел фенотип Lu(a-b+w).

Второй образец антител анти-Lu 12 был найден у женщины белой расы с фе­нотипом Lu:-12. Двое ее сибсов также имели группу Lu:-12 (Shirey и соавт. [127]). В экспериментах по выживаемости эритроцитов in vivo указанные анти­тела вызывали ускоренное разрушение эритроцитов Lul2.

Локализация антигенных эпитопов Lul2 на гликопротеине Lutheran точно не установлена. Результаты иммунопреципитации специфическими антителами по­зволили предположить, что участок Lul2, вероятно, расположен вблизи Lub, на первом IgSF-домене гликопротеина Lutheran (Parsons и соавт. [104]) (см. рис. 8.1).

 

Lul3

Сообщение о выявлении первого образца антител анти-Lu 13 (антител Hughes) не было опубликовано. Второй образец антител этой специфичности был выявлен у финской женщины, однако исследовать ее эритроциты с антите­лами Hughes не удалось (Sistonen и соавт. [129]). В этой финской семье, помимо пропозиты, трое сибсов имели фенотип Lu:-13 (Marsh и соавт. [88]).

Установлено (Parsons и соавт. [104]), что эпитопы Lul3 находятся на пятом IgSF-домене гликопротеина Lutheran (см. рис. 8.1).

АиаиАиь^

Антигены Auberger (Оберже*) - Aua (LU18) и Aub (LU19) - представляют четвертую пару антитетичных антигенов системы Lutheran. В течение мно­гих лет антиген Аиа рассматривали как фактор, представляющий самостоя­тельную групповую систему независимую от локуса LU. Основанием для это­го служило описание семьи, в которой была обнаружена рекомбинация ге­нов Аиаи Lua (Salmon и соавт. [120]). При повторном обследовании указанной семьи сыворотками анти-Аиа и анти-Аиь выявлена неточность первоначаль­ного заключения. Напротив, полученные данные указывали на связь антиге­нов Auberger и Lutheran (Daniels и соавт. [39]). Синтез указанных антигенов

I   В английской фонетике правильным считается произношение Обэджи, но не Аубергер (Issitt, Anstee [72]), в русской фонетике В Оберже (П.Н. Косяков [2], М.А. Умнова [1]).

контролировал один и тот же ген (Zelinski и соавт. [153]). Эритроциты лиц Lunull имеют фенотип Au(a-b-) (Crawford и соавт. [28], Frandson и соавт. [54], Norman и соавт. [101]).

Первый образец антител анти-Аиа был идентифицирован в 1961 г. Salmon и соавт. [121]. Миссис Auberger получала многократные гемотрансфузии, в сыво­ротке ее крови содержались также антитела анти-Е, анти-К, aHra-Fyb и HLA.

Drachmann и соавт. [42], Race и Sanger [113] сообщили о выявлении двух об­разцов анти-Аиа-антител, при этом обе сыворотки содержали другие антиэри-троцитарные антитела.

Антитела анти-Аиь, открывающие антиген Aub, антитетичный Аиа, были описаны в 1989 г. Frandson и соавт. [54], сыворотка содержала также анти-1д1а-антитела. Вскоре были найдены 3 другие сыворотки анти-Аиь, во всех сы­воротках также содержались антитела анти-Lu3 (Moulds и соавт. [98]).

Антиген Аиа имеет частоту 80-90 %, Aub - 50 % среди европеоидов, 68 % среди негроидов (Frandson и соавт. [54]). Частота генов и фенотипов Auberger приведена в табл. 8.6.

Таблица 8.6

Частота генов и фенотипов Оберже

Жители

Число исследованных с фенотипом

Частота генов

Аи(а+)

Аи(а-)

Au(b+)

Au(b-)

Аиа

Аиь

Парижа

315

74

 

 

0,5638

0,4362

Лондона

 

24

ta*112

tifc108

0,6065

0,3935

Копенгагена

362

38

 

 

0,6918

0,3082

Негры США

 

 

59

28

0,5673

0,4327

Методами иммунопреципитации и иммуноблоттинга показана локализа­ция антигенных эпитопов Аиа и Aub на гликопротеине Lutheran, Aub локализо­ваны на самом близком к поверхности мембраны IgSF-домене (Parsons и соавт. [104]). Секвенирование экзонов 11 и 12 гена LU выявило в последнем точко-вую мутацию А 1637 G, приводящую к замене аминокислот в положении 539. Антигенные различия Aua/Aub обусловлены присутствием в позиции 539 трео­нина (Аиа) или аланина (Aub) (Parsons и соавт. [104]).

Lu20

Антитела aHTH-Lu20 были найдены Levene и соавт. [80] в сыворотке больно­го талассемией, получавшего многократные гемотрансфузии. Помимо указан­ных антител сыворотка больного содержала антитела анти-С, анти-К и анти-Fyb. Наследование гена LU20 в семьях не было прослежено.

arsons и соавт. [104]) установили, что антигенные эпитопы Lu20 располага-тся на третьем IgSF-домене гликопротеина Lutheran (см. рис. 8.1).

Lu21

Первые данные о выявлении антител против еще одного часто встречающегося антигена системы Lutheran (Lu21), появились в 2002 г.; результаты исследования опубликованы в 2004 г. (Katamatic Crew и соавт. [76]). Подобно другим антигенам системы Lutheran Lu21 был слабо выражен на эритроцитах новорожденных и отсутствовал на эритроцитах Lu   всех трех типов.                                                                                                                                                                                                                                                   

Секвенирование локуса LU сенсибилизированной женщины Lu:-21, цинственной носительницы aHTH-Lu21 -антител, выявило гомозиготность о точковой мутации С 282 в экзоне 3, ведущей к аминокислотной замене sp 4 Glu. Антитела aHTH-Lu21 не вызвали ГБН ни у одного из четырех де-ей указанной женщины, несмотря на то, что их эритроциты содержали ан­тиген Lu21.

I Пара-Lutheran

К указанной группе антигенов относят Lull, Lul6 и Lul7.

Антитела анти-Lull, обнаруженные Gralnic и соавт. [59] у женщины европейки, реагировали положительно с эритроцитами 500 обследованных доноров. Позднее было найдено еще 2 образца антител со специфичностью анти-Lull (Crawford [26]).

Антитела анти-Lu 16 были обнаружены Sabo и соавт. [119] вместе с анти-Lub у негритянки, имевшей фенотип Lu(a+b-). Результаты обследования ее семьи не позволили судить о характере наследования гена, контролирующе­го синтез Lu 16.

Единственный образец антител anra-Lul7 был выявлен Turner [143] у ита­льянской женщины. Антитела укорачивали продолжительность жизни эритро-

 

цитов Lu:17 в тестах in vivo (Heddle, Moorphy [67]). шНаряду с антителами анти-Lull, -Lul6 и -Lul7 были описаны антитела, ко­торые идентифицировали часто встречающиеся антигены, напоминавшие по воим серологическим параметрам пара-Lutheran. Однако окончательного за-ючения по этим находкам не сделано.

Описан редко встречающийся антиген «Singleton». Полагали, что он нахо-|игся в антитетичной связи с Lu5 и присвоили ему обозначение LulO. Однако исследования остались незавершенными, в связи с чем антиген Singleton ис­ключен из системы Lutheran, и обозначение LulO более не используют.

В 1986 г. Norman и соавт. [101] обследовали большую австралийскую семью (рис. 8.4), пятеро членов которой имели фенотип Lunull с характеристиками как ре­цессивного, так и доминантного типа. Эритроциты типировались как Lu(a-b-), слабо адсорбировали анти-Ьиь-антитела, содержали антиген AnWj; экспрессия антигена i была повышена. Экспрессия антигена Р1 была слабой, хотя это могло быть обусловлено присутствием слабого гена Р1 в данной семье.

Х-сцепленное наследование Lu [101]. Темными фигурами обозначены лица Lu(a-b-), светлыми - Lu(a-b+). Все лица Lu ц - мужчины (XS2/Y), унаследовавшие ген XS2 от своих матерей, являющихся гетерозиготами XS2/XS1.

Х-сцепленное наследование Lu [101]. Темными фигурами обозначены лица Lu(a-b-), светлыми - Lu(a-b+). Все лица Lu ц - мужчины (XS2/Y), унаследовавшие ген XS2 от своих матерей, являющихся гетерозиготами XS2/XS1.

Особенностью обнаруженного варианта Lunu являлось наследование иницииру­ющего гена. Возникновение фенотипа Lu в указанной семье не могло быть обу­словлено геном In(Lu), поскольку родители троих лиц Lu имели группу Lu(a-b+). Возможную гомозиготность по рецессивному гену Lu также исключили, поскольку в этом случае ген Lu должен был иметься одновременно у 5 различных неродственных лиц, что представляется маловероятным. Характер наследования гена указы-
вал на его рецессивный тип, ассоциированный с Х-хромосомой. Все лица Lunull были мужчинами, среди представителей следующего поколения не было лиц указанного фенотипа (см. рис. 8.4). Регуляторный локус был маркирован как XS, обычный часто
встречающийся аллель - XS1, а редкий ингибиторный, вызывающий супрессию генов LU, -XS2. В данной семье мужчины с фенотипом Lunull были гемизиготными по ингибиторному аллелю (XS2/Y), женщины - гетерозиготными (XS1/XS2).

Williamson и соавт. [148] привели случай аутоиммунной тромбоцитопении у мужчины, временно утратившего антигены Kell и имевшего антитела анти-Ku (KEL5). Его эритроциты нормально экспрессировали антигены Lua, Lub и антиген LWa системы LW. Через год экспрессия антигенов Kell нормализовалась, анти-Ku-антитела исчезли, однако имела место утрата антигенов Lutheran, а сыворотка крови содержала антитела анти-ЬиЗ. Экспрессия антигена LWa резко снизилась.

Poole и соавт. [111] наблюдали еще одого больного группы Lu(a-b+) с ауто­иммунной тромбоцитопенической пурпурой. В течение заболевания его фено­тип сменился на Lu(a-b-), экспрессия антигенов AnWj и LW оставалась нор­мальной. Сыворотка крови содержала анти-Ьи-подобные антитела.

Lunull рецессивного типа

Фенотип Lu „, сформировавшийся за счет рецессивного гена, впервые описан Darnborough и соавт. [41] у англичанки, миссис LB. Сыворотка ее крови содержала антитела, реагировавшие с эритроцитами всех обследованных лиц за исключением членов ее семьи (Crawford и соавт. [27]). Титрование сывороток airra-Lub эритроци­тами детей миссис LB показало, что эти эритроциты содержат только 1, а не 2 дозы указанного антигена. Авторы пришли к выводу, что миссис LB гомозиготна по ре­цессивному аморфному гену Lu ", находящемуся под контролем локуса LU.

Позднее 7 индивидов с рецессивным типом Lunull были найдены в одной ка­надской и двух японских семьях (Brown и соавт. [15], Mallinson и соавт. [85], Myhre и соавт. [100]). В этих семьях родители были кровными родственниками. Авторы подтвердили рецессивный характер наследования молчащего гена Lu .

В сыворотках крови 5 лиц Lu ц присутствовали антитела, реагировавшие со всеми образцами эритроцитов, за исключением Lu,.. Антитела получили обо­значение aHTH-Lu3.

В одном случае женщина Lu.. (с предполагаемым генотипом Lu~fLu~\ имевшая анти^иЗ-антитела, состояла в браке с мужчиной Lu(a+b+) (генотип Lua/Lub). Ее дети имели фенотип Lu(a-b+) и Lu(a+b-) (генотип Lu~ILub и Lua/Lu~ соответственно). Таким образом, антигенный статус детей не мог служить источником ее аллоиммуни­зации антигеном Lu3, который представляет собой антиген Lu** а не Lua + Lub.

Обследование 3 упомянутых выше семей показало, что в браках Lunullх не-LunuU не было детей Lu uI1. Это со всей очевидностью указывало на рецессивный характер наследования молчащего аллеля Lu~.

Обнаружение антител анти-ЬиЗ в сыворотке крови одной американской не­гритянки давало основания полагать, что она имела рецессивный тип LunulI, од­нако при обследовании ее семьи это доказать не удалось (Melonas, Note [91]).

Дополнительные сведения в пользу существования молчащего аллеля Lu были получены Brown и соавт. [15]. Авторы нашли семьи, в которых родители Lu(a+b+) х Lu(a-b+) имели детей с фенотипом Lu(a+b-). Вероятно, в этих случаях имела место гетерозиготность родителей Lu(a-b+) по гену Lu'. В браках родителей Lua/Lubх Lub/Lu~ были дети Lua/Lu~9 что фенотипически проявлялось как Lu(a+b-).

На эритроцитах лиц с рецессивным типом Lunull все, без исключения, анти­гены системы Lutheran отсутствуют. Их не удавалось обнаружить методом ад­сорбции - элюции.

В одной японской семье пробанд Lu(a-b-), имевший антитела анти-ЬиЗ, оказался гомозиготным по нонсенс-мутации С 733 А в экзоне 6 гена LU. Последняя преобразует кодон Cys 237 в стоп-кодон (Mallinson и соавт. [85]). Родители пробанда были гетерозиготными по указанной мутации.

Lunull доминантного типа

Обследование трех поколений семьи первого из выявленных пробандов Lunullпоказало, что этот признак находится под контролем гена, имеющего доминантный тип наследования (Crawford и соавт. [27]). Позднее появились другие аналогичные сообщения (Contreras, Tippett [25], Gibson [57], Rowe и соавт. [118], Shaw и соавт. [123], Stanbury, Francis [133], Taliano и соавт. [134], Wright, Moore [150]).

В отличие от лиц Lu u рецессивного типа, которых выявляли случайно в свя­зи с наличем у них антител, лиц Lu " доминантного типа обнаруживали при плановом фенотипировании доноров сыворотками анти-Lu3 и aHra-Lub.

В обследованных семьях 52 пробанда Lunull имели 63 сибса Lunull и 61 сибса не Lunull (Gibson [57], Race, Sanger [113], Rowe и соавт. [118], Shaw и соавт. [123]). Статистический анализ результатов обследования детей у ро­дителей Lunull х He-Lunull показал, что соотношение частоты фенотипов рав­но 1:1. Таким образом, имелись все основания полагать, что ген Lu „ является кодоминантным.

Taliano и соавт. [134] обозначили супрессорный ген, приводящий к Lunп доминантного типа, буквами In(Lu). Авторы предположили, что должен су­ществовать его аллель in(Lu), не оказывающий супрессорного эффекта на антигены системы Lutheran. Однако последующее открытие супрессорно­го действия In(Lu) на антигены Р1 и i, не входящие в систему Lutheran, по­будило Race и Sanger [113] высказать сомнения относительно концепции Taliano и соавт.

Marsh и соавт. [89] предлагали переименовать In(Lu) в SYN-1 и SYN-1В, нарушающие нормальный биосинтез некоторых групповых антиге­нов, и SYN-1A, в присутствии которого биосинтез происходит нормально.

Эта номенклатура была признана неудовлетворительной, поскольку в ней подразумевалось, что ген In(Lu) модифицирует биосинтез на уровне субстанций-предшественников, в то время как механизм действия этого гена неизвестен (Shaw, Tippett [124]). По этой причине в настоящее время предпочитают использовать обозначения In(Lu) (для гена) и In(Lu) (для фе-нотипических проявлений).

Эритроциты лиц, имеющих ген In(Lu), не обладают истинным феноти­пом Lunull, поскольку способны адсорбировать антитела системы Lutheran (Moulds, Shah и соавт. [97], Stanbury, Francis [133], Telen и соавт. [136], Tippett [139]). Однако отрицательные результаты экспериментов с адсорбцией - элю-цией антител системы Lutheran нельзя расценивать как абсолютное доказа­тельство того, что обследуемый относится к группе Lu п рецессивного типа.

Некоторым исследователям не удавалось элюировать антитела Lutheran с эритроцитов In(Lu) (Crawford и соавт. [27], Wright, Moore [150]).

В то же время адсорбция - элюция антител aHTH-Lua и aHTH-Lub позволяют выявить истинный рецессивный тип Lunull у некоторых лиц In(Lu). Посемейные исследования выявили рекомбинацию генов LU и In(Lu) (Taliano et. al. [134]). На рис. 8.2 представлена родословная семьи, показывающая независимость су­прессорного гена In(Lu) от локуса LU. Исследования в других семьях позволи­ли установить рекомбинации In(Lu) и генов, контролирующих системы АВО, MNS, PI, Rh, Kell, Kidd, Cartrwrigh, Colton, Se и HLA (Rowe и соавт. [118], Shaw и соавт. [123]). Статистический анализ подтвердил отсутствие коррелятивной связи гена In(Lu) с перечисленными локусами групп крови.

О выявлении каких-либо антител системы Lutheran в сыворотках крови лиц, имеющих фенотип In(Lu), ни разу не сообщалось. Вероятно, иммунная система таких индивидов не реагирует на антигенные детерминанты указан­ной системы как на чужеродные. Антитела не были найдены в сыворотках крови 12 женщин группы In(Lu), родивших детей с нормально выраженны­ми антигенами Lu (Shaw и соавт. [123], Wright, Moore [150]).

Ген In(Lu) подавляет синтез антигенов Lutheran. Кроме того, на эритроцитах лиц In(Lu) снижена экспрессия ряда других антигенов, не относящихся к систе­ме Lutheran. Интересен тот факт, что у индивидов с рецессивным типом Lunullэти антигены выражены нормально.

Присутствие гена In(Lu) вызывает супрессию антигена Р1, хотя этот эф­фект менее выражен, чем в отношении факторов Lutheran. Crawford и со­авт. [27], Gibson [57], Shaw и соавт. [123] привели данные обследования 236 человек, членов 41 семьи, среди которых были индивиды In(Lu) (табл. 8.5). Распределение антигенов ¥х и Р2 среди носителей фенотипа In(Lu) существен­но отличалось от распределения этих антигенов у лиц с фенотипом He-In(Lu). У 36 лиц Lunull антиген ?х был выражен нормально, что могло быть обусловле­но присутствием высокоактивного аллеля Р1+, или гомозиготностью по нему, или обеими причинами одновременно. У лиц с рецессивным типом Lu л вы­раженность антигена ?х также не отличалась от нормы. В 3 семьях у родите­лей P2Lunull х P2Lu(a-b+) были дети PjLu(a-b+), что подтверждает ингибиру-ющий эффект гена In(Lu) на ген Р1

Наследование фенотипа In(Lu) в семье жителей о. Сардиния. Италия. Ген In(Lu) (черные фигуры) и фенотипы членов семьи по системе Р1 [25]. Члены семьи II-1 и Ш-4 имеют фенотип Р2 в отсутствие теш1п(Ьи)9 в то время как 1-2 имеет фенотип Pj и обладает геном In(Lu), 1-2, вероятно, гомозиготна по гену Р1 • поэтому экспрессирует Р1 в присутствие

Наследование фенотипа In(Lu) в семье жителей о. Сардиния. Италия. Ген In(Lu) (черные фигуры) и фенотипы членов семьи по системе Р1 [25]. Члены семьи II-1 и Ш-4 имеют фенотип Р2 в отсутствие теш1п(Ьи)9 в то время как 1-2 имеет фенотип Pj и обладает геном In(Lu), 1-2, вероятно, гомозиготна по гену Р1 • поэтому экспрессирует Р1 в присутствие тев&1п(Ьи).

К антигенам, экспрессия которых снижена в присутствии гена In(Lu), отно­сят фактор i. Антиген i хорошо выражен на эритроцитах новорожденных, одна­ко его экспрессия резко снижена у детей In(Lu) (Crawford и соавт. [29]).

У взрослых людей, имевших фенотип LunuI1, антиген I был выражен нормаль­но: какого-либо супрессорного влияния на ген / ген In(Lu) не оказывал.

На эритроцитах In(Lu) слабо экспрессированы антигенные детерминан-ы CD44. Этот кластер дифференцировки несет антигены 1па и Inb системы Indian, которые, помимо эритроцитов, экспрессированы на других клетках, нтигенные детерминанты Inb у лиц In(Lu) ослаблены. У лиц с рецессивным тспом Lunull антигенные детерминанты CD44, в том числе антиген Inb, выраже-ы нормально (Spring и соавт. [132], Telen, Green [137]).

По данным Poole, Giles [109], Marsh и соавт. [88], со структурой CD44 ассоци­ирован часто встречающийся антиген AnWj (Anton). Он слабо выражен на эри-юцитах In(Lu)9 в связи с чем сначала был причислен к системе Lutheran и по-ш обозначение Lul5. Однако далее выяснилось, что антиген AnWj нормаль­но выражен на эритроцитах лиц с рецессивным типом Lu ... По этой причине ан­тиген AnWj был исключен из описываемой системы, а обозначение Lul5 - из но­менклатуры групп крови и его более не используют (Poole и соавт. [110]).

Ген In(Lu) угнетает также экспрессию антигенов системы Knops: Кпа, МсСа, Sla и антигенов Yka, Csa коллекции 205 Cost (Daniels и соавт. [40]). Известно,

что указанные антигенные детерминанты являются рецепторами компонентов СЗ/С4 системы комплемента, CR1 (CD35), однако In(Lu) не влияет на экспрес­сию CR1 (Moulds, Shah [97]).

Ингибирующий эффект In(Lu) установлен также в отношении антигена MER2 системы RAPH (Daniels [36]).

Интересный феномен, связанный с фенотипом по системе Lutheran, обна­ружен в экспериментах с лошадиным антилимфоцитарным иммуноглобули­ном, который применяют в трансплантологии для профилактики кризов от­торжения. Оказалось, что он значительно слабее реагирует с эритроцитами In(Lu) по сравнению с любыми другими, включая Lunull (Anderson и соавт. [4], Postoway, Garratty [112]).

Слабая агглютинация эритроцитов In(Lu) отмечена также с конканавали-ном А - растительным лектином, агглютинирующим эритроциты человека. Указанный лектин реагирует главным образом с протеином полосы 3 (band 3 protein), транспортером анионов. В связи с этим высказано предположение, что гликозилирование анионных транспортеров на клетках In(Lu) отличается от нормального (Udden и соавт. [145]).

Вместе с тем на эритроцитах имеется уникальная структура - CDw75, вы­раженность которой усиливается в присутствии гена In(Lu). Этот лиганд, по­мимо эритроцитов, содержится в лимфоцитах и распознается моноклональ-ными антителами. Биохимическая природа и физиологические функции эпи-топа CDw75 до конца не выяснены, известно лишь, что для его экспрессии необходимо присутствие N-гликанов с остатками а2,6-сиаловых кислот (Bast и соавт. [8], Guy и соавт. [63, 64]). Эпитоп CDw75 выражен нормально на эритроцитах лиц Lunull рецессивного типа, но отсутствует у индивидов LunullХ-ассоциированного (Tippett, Guy [141]). На эритроцитах пуповинной крови CDw75 отсутствует.

Лица, имеющие фенотип In(Lu), соматически здоровы и не обнаруживают каких-либо признаков анемии (снижение уровня гемоглобина, ретикулоцитоз), хотя у членов трех семей, наследовавших In(Lu), имелся акантоцитоз (Ballas и соавт. [6], Udden и соавт. [145]). Выживание аутологичных эритроцитов In(Lu) in vivo было нормальным (Ballas и соавт. [6]), осмотическая резистентность эри­троцитов соответствовала норме. Инкубация эритроцитов In(Lu) в плазме в те­чение 24 ч при 37 °С повышала их осмотическую резистентность. При этом от­мечали утрату значительной части ионов калия и относительное повышение со­держания натрия; в целом концентрация катионов снижалась. Эти изменения позволяют объяснить повышение осмотической резистентности (Udden и соавт. [145]). Выраженный гемолиз эритроцитов In(Lu) наблюдали при хранении их в растворе Алсевера (глюкозидцитратный консервант для эрмассы) при 4 °С, раз­рушение клеток уменьшалось после добавлении глюкозы или АТФ.

По мнению Tippett [140], ингибирующий эффект гена In(Lu)9 оказываемый одновременно на несколько различных локусов, контролирующих групповые антигены эритроцитов, является уникальным. Моделей, которые могли бы объ­яснить этот феномен, пока не предложено.

Marcus и соавт. [86] высказали предположение, что Lunull доминантного типа может быть результатом действия гликозилтрансферазы, присоединяющей до­полнительные сахара к структуре-предшественнику.

Udden и соавт. [145] полагают, что частичное редуцирование рецепторов для конканавалина А на эритроцитах In(Lu) обусловлено необычным гликозижровани-ем углеводных последовательностей, общих для гликопротеинов и гликолипидов.

Shaw и Tippett [124] считают, что в присутствии In(Lu) могут возникать кон-формационные изменения некоторых мембранных структур, затрудняющие их связывание с антителами.

По мнению Daniels и соавт. [40], ген In(Lu) кодирует ДНК-связывающий про­теин или какой-либо из факторов транскрипции, ингибирующий функции ге­нов, ответственных за синтез мембранных структур.

Новости медицины

Рассматривая статины?

Много миллионов человек в мире принимают статины, но исследования показывают, что только 55% из тех, кому рекомендуется принимать статины, принимают их. Это большая проблема, потому что исследования также показывают, что те из группы...

Высокое АД во время беременности может повлиять на сердце женщины в долгосрочной перспективе

Связанное с беременностью высокое кровяное давление может привести к долгосрочным сердечным рискам, показывают новые исследования.

Отмена приема опиоидов по рецепту имеет болезненные последствия для пациентов

Кэролин Консия, столкнулась с более серьезными последствиями репрессий против назначения опиоидов, когда узнала, почему сын ее подруги покончил с собой в 2017 году.

Психическое заболевание не является причиной массовых расстрелов

Новое исследование показывает, что психические заболевания не являются фактором большинства массовых расстрелов или других видов массовых убийств.




Тесты для врачей

Наши партнеры